Wprowadzenie produktów
| Fluorocytozyna Podstawowe informacje |
| Przegląd Mechanizm działania i oporność Farmakokinetyka i dawkowanie Toksyczność i skutki uboczne Źródła |
| Nazwa produktu: | Fluorocytozyna |
| Synonimy: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pirymidynon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pirymidynon;{{10} }fluorocystozyna;5-fluorocytozyna;5-fluorocytozyna;fluocytozyna;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pirymidyna, Flucytozyna, {{19} }FC;5-Fluorocytozyna 98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Kategorie produktów: | Nukleotydy i nukleozydy;Środki przeciwgrzybicze do celów badawczych i eksperymentalnych;Biochemia;Odczynniki chemiczne do badań farmakologicznych;Nukleozydy i ich analogi;Nukleozydy, nukleotydy i pokrewne odczynniki;Seria pirymidyn;Kwas fenylooctowy;keton;Kwasy nukleinowe;Zasady i odczynniki pokrewne;Nukleotydy;Aminy ;Heterocykle;PIRYMIDYNA;Pirydyny, pirymidyny, puryny i pteredyny;API;amina |keton| alkilofluor;GLUCOTROL;Przeciwnowotworowy;2022-85-7 |
| Plik Mola: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Właściwości chemiczne fluorocytozyny |
| Temperatura topnienia | 298-300 stopień (dec.) (lit.) |
| gęstość | 1,3990 (oszacowanie) |
| ciśnienie pary | 0Pa, 25 stopni |
| temperatura przechowywania | 2-8 stopień |
| rozpuszczalność | Trudno rozpuszczalny w wodzie, słabo rozpuszczalny w etanolu (96%) |
| formularz | Krystaliczny proszek |
| pka | 3,26 (przy 25 stopniach) |
| kolor | Biały do prawie białego |
| Rozpuszczalność w wodzie | 1,5 g/100 ml (25°C) |
| Wrażliwy | Wrażliwy na światło |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Klasa BCS | 1 |
| Stabilność: | Wrażliwy na światło |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 przy 22,1 stopnia i pH 6.4-6.9 |
| Stała dysocjacji | 2.74-10.71 przy 21,4 stopnia |
| Odniesienie do bazy danych CAS | 2022-85-7(Odniesienie do bazy danych CAS) |
| Informacje dotyczące bezpieczeństwa |
| Kody zagrożeń | Xn, T, Xi |
| Oświadczenia dotyczące ryzyka | 40-36/37/38-63 |
| Oświadczenia dotyczące bezpieczeństwa | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Niemcy | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Uwaga dotycząca zagrożeń | Toksyczny/wrażliwy na światło |
| Klasa zagrożenia | DRAŻNIĄCY, WRAŻLIWY NA ŚWIATŁO |
| Kod HS | 29335990 |
| Dane dotyczące substancji niebezpiecznych | 2022-85-7(Dane dotyczące substancji niebezpiecznych) |
| Toksyczność | LD50 in mice (mg/kg): >2000 doustnie i sc; 1190 obrazów; 500 iv (Grunberg, 1963) |
| Informacje MSDS |
| Dostawca | Język |
|---|---|
| 2-Hydroksy-4-amino-5-fluoropirymidyna | język angielski |
| SigmaAldrich | język angielski |
| ACROS | język angielski |
| ALFA | język angielski |
| Zastosowanie i synteza fluorocytozyny |
| Przegląd | Fluorowana pirymidyna, 5-flucytozyna (fluorocytozyna; 5-FC, ryc. 1), została początkowo opracowana jako potencjalny środek przeciwnowotworowy, ale nie była wystarczająco skuteczna w chemioterapii nowotworów[1]. Później 5-FC okazał się aktywny w eksperymentalnej kandydozie i kryptokokozie u myszy[2]i był stosowany w leczeniu infekcji u ludzi[3]. Oprócz działania przeciwko Candida i Cryptococcus, 5-FC ma również działanie hamujące przeciwko grzybom wywołującym chromoblastomykozę[4]; jest jednak nieskuteczny w walce z infekcjami wywołanymi przez grzyby nitkowate. 5-FC charakteryzuje się dużą częstością występowania oporności pierwotnej u wielu gatunków grzybów. Ze względu na tę pierwotną oporność, 5-FC stosuje się głównie w połączeniu z innymi lekami przeciwgrzybiczymi (głównie amfoterycyną B, AmB), a ostatnio badano go w połączeniu z innymi lekami, w tym flukonazolem (FLU), ketokonazolem (KTZ), itrakonazol (ITRA), worykonazol (VORI) i echinokandyny (np. mykafungina, MICA i kaspofungina, CAS). Jest używany rzadko jako pojedynczy środek. Flucytozyna (5-FC) to syntetyczny związek przeciwgrzybiczy, zsyntetyzowany po raz pierwszy w 1957 r. Nie ma wewnętrznego działania przeciwgrzybiczego, ale po wchłonięciu przez wrażliwe komórki grzybów ulega przekształceniu w 5-fluorouracyl ( 5-FU), który jest dalej przekształcany w metabolity hamujące syntezę RNA i DNA grzybów. Monoterapia lekiem 5-FC jest ograniczona ze względu na częsty rozwój oporności. W połączeniu z amfoterycyną B, 5-FC można stosować w leczeniu ciężkich grzybic ogólnoustrojowych, takich jak kryptokokoza, kandydoza, chromoblastomykoza i aspergiloza.  Rycina 1 struktura chemiczna fluorocytozyny |
| Mechanizm działania i opór | 5-FC jest najbardziej aktywny przeciwko drożdżakom, w tym Candida, Torulopsis i Cryptococcus spp., oraz przeciwko grzybom dematiatycznym wywołującym chromomykozę (Phialophora i Cladosporium spp.) oraz Aspergillus spp.[5]Wartości MIC {{0}}FC wahają się od 0,1 do 0,25 mg/l dla tych gatunków grzybów. W przypadku Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii i Blastomyces dermatitidis wartości MIC wahają się od 100 do 1000 mg/l.14 5-FC jest również aktywny przeciwko niektórym pierwotniakom, w tym Acanthamoeba culbertsoni zarówno in vitro, jak i in vivo oraz Leishmania spp. u pacjentów.[5] Aktywność przeciwgrzybicza 5-FC wynika z jego szybkiej przemiany w 5-fluorouracyl (5-FU) przez enzym deaminazę cytozynową we wrażliwych komórkach grzybów. Istnieją dwa mechanizmy, dzięki którym 5-fluorouracyl wywiera swoje działanie przeciwgrzybicze. Pierwszy mechanizm obejmuje konwersję 5-fluorouracylu poprzez 5-monofosforan fluorurydyny (FUMP) i 5-difosforan fluorurydyny (FUDP) w 5-trifosforan fluorurydyny (FUTP).[6]. FUTP jest dalej włączany do RNA grzybów zamiast kwasu urydylowego; zmienia to aminoacylację tRNA, zakłóca pulę aminokwasów i hamuje syntezę białek[6]. Drugi mechanizm to metabolizm 5-FU do 5-monofosforanu fluorodeoksyurydyny (FdUMP) przez pirofosforylazę monofosforanu urydyny[6]. FdUMP jest silnym inhibitorem syntazy tymidylanowej, która jest kluczowym enzymem biorącym udział w syntezie DNA i podziale jądrowym[7]. Zatem 5-FC działa poprzez zakłócanie metabolizmu pirymidyny i syntezy białek w komórce grzyba. Działania te powodują lizę i śmierć komórek. Występowanie oporności przy zastosowaniu 5-FC zostało szeroko opisane i wyklucza stosowanie 5-FC jako pojedynczego środka[8, 10]Można wyróżnić dwa podstawowe mechanizmy oporności: (i) pewne mutacje mogą skutkować niedoborem enzymów niezbędnych do transportu komórkowego i wychwytu 5-FC lub jego metabolizmu (tj. permeazy cytozynowej, pirofosforylazy monofosforanu urydyny lub deaminazy cytozynowej );[9,11](ii) oporność może wynikać ze zwiększonej syntezy pirymidyn, które konkurują z fluorowanymi antymetabolitami 5-FC i w ten sposób zmniejszają jego działanie przeciwgrzybicze.[9]Wykazano, że wadliwa pirofosforylaza monofosforanu urydyny jest najczęściej występującym rodzajem nabytej oporności na 5-FC w komórkach grzybów.[12]Normark i Schönebeck podali, że można rozpoznać dwa różne fenotypy szczepów opornych na 5-FC:[10]szczepy o fenotypie klasy 1 oporności nie są podatne na 5-FC w wysokich stężeniach (są to szczepy całkowicie (samoistnie) oporne), podczas gdy szczepy klasy 2 są podatne na 5-FC w niskich stężeniach, ale po długiej ekspozycji na 5-FC (nawet przy wysokich stężeniach) rozwija się oporność (mówi się, że są one częściowo oporne lub nabyły oporność). Rozwój oporności u tych ostatnich szczepów prawdopodobnie wynika z selekcji niewrażliwych mutantów, co prowadzi do powstania wtórnej populacji opornej.[9] Częstość występowania oporności na 5-FC różni się w zależności od gatunku.20 Do 7–8% szczepów samoistnie opornych stwierdza się wśród izolatów C. albicans, niespecjalistycznego Candida i Torulopsis glabrata występujących przed leczeniem. U C. neoformans częstość występowania oporności jest mniejsza (1–2%), ale u Candida spp. innych niż C. albicans wynosi 22%, ze względu na występowanie ogólnie mniej wrażliwych gatunków, takich jak Candida Tropicalis i Candida krusei[13]. Dokładna częstość występowania pierwotnej oporności 5-FC nie jest jasna. Różni badacze podają, że częstość występowania Candida spp. wynosi od 8% do 44%.[14]. Możliwe czynniki wpływające na ten szeroki zakres obejmują stosowane metody oznaczania wrażliwości, czynniki lokalne związane ze stosowaniem środków przeciwgrzybiczych i różnice w częstości występowania różnych gatunków Candida[14]. |
| Farmakokinetyka i dawkowanie | 5-FC wchłania się bardzo szybko i prawie całkowicie: 76–89% jest biodostępnych po podaniu doustnym.[16]U pacjentów z prawidłową czynnością nerek maksymalne stężenie osiągane jest w surowicy i innych płynach ustrojowych w ciągu 1–2 godzin.[15, 16]. 5-FC dobrze przenika do większości miejsc ciała, w tym płynu mózgowo-rdzeniowego, ciała szklistego i otrzewnej, a także do stawów objętych stanem zapalnym, ponieważ jest mały i dobrze rozpuszczalny w wodzie oraz nie wiąże się w dużym stopniu z białkami surowicy[15-17]. 5-FC jest eliminowany głównie przez nerki, a klirens leku w osoczu jest ściśle powiązany z klirensem kreatyniny[15, 17]. 5-FC jest metabolizowany w wątrobie jedynie w minimalnym stopniu. Eliminacja przez nerki następuje poprzez filtrację kłębuszkową; nie zachodzi żadna resorpcja kanalikowa ani wydzielanie. Okres półtrwania 5-FC wynosi około 3–4 godzin u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, ale może wydłużyć się do 85 godzin u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.[12, 16, 18]Niewydolność nerek zmienia farmakokinetykę 5-FC, ponieważ spowalnia wchłanianie, wydłuża okres półtrwania w surowicy i zmniejsza klirens[15]. Pozorna objętość dystrybucji 5-FC zbliża się do całkowitej objętości wody w organizmie i nie ulega zmianie w przypadku niewydolności nerek. Dawkowanie należy dostosować u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Wydano różne zalecenia[15-18]. Daneshmend i Warnock zaproponowali następujące wytyczne dotyczące podawania 5-FC pacjentom z niewydolnością nerek.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, należy stosować standardową dawkę 37,5 mg/kg co 6 godzin. Jeśli klirens kreatyniny wynosi od 20 do 40 ml/min, zalecana dawka wynosi 37,5 mg/kg co 12 godzin. U pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksyczność i skutki uboczne | 5-Wiadomo, że FC ma stosunkowo niewielkie skutki uboczne, takie jak nudności, wymioty i biegunka, ma też poważniejsze skutki uboczne, w tym hepatotoksyczność i depresję szpiku kostnego. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, najczęstsze i najmniej szkodliwe skutki uboczne związane z leczeniem 5-FC, obejmują nudności, biegunkę i czasami wymioty oraz rozlany ból brzucha. Występują u około 6% pacjentów leczonych 5-FC[18]. Chociaż te działania niepożądane zwykle nie są poważne; zgłoszono dwa przypadki wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i perforacji jelit[19]. Podczas leczenia 5-FC może wystąpić hepatotoksyczność. W większości przypadków wiąże się to ze wzrostem stężenia aminotransferaz i fosfatazy zasadowej w surowicy[20]. Częstość występowania hepatotoksyczności wynosi od 0 do 25%[20]. Najcięższą toksycznością związaną z leczeniem 5-FC jest depresja szpiku kostnego. Zgłoszono kilka przypadków ciężkiej lub zagrażającej życiu leukocytopenii, trombocytopenii i (lub) pancytopenii.[21-23]. Mechanizm toksyczności 5-FC nadal nie jest w pełni poznany. Jest prawdopodobne, że niektóre skutki uboczne powodowane przez 5-FC, na przykład hepatotoksyczność i depresja szpiku kostnego, zależą od dawki, chociaż nie wszystkie raporty potwierdzają tę teorię. Ponadto postulowano, że konwersja 5-FC do niektórych metabolitów, zwłaszcza 5-FU, może być jednym z mechanizmów rozwoju toksyczności związanej z 5-FC. |
| Bibliografia |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P i in. Fluorowane pirymidyny, nowa klasa związków hamujących nowotwór. Natura 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titworth E, Bennett M. Aktywność chemioterapeutyczna 5-fluorocytozyny. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1963; 161:566–568 Pomponem D, Madoff MA. Leczenie posocznicy Candida i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanych przez Cryptococcus za pomocą 5-fluorocytozyny. Nowy środek przeciwgrzybiczy. JAMA 1968; 206 ust. 4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Kliniczne zastosowanie ogólnoustrojowych leków przeciwgrzybiczych. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucytozyna. In Antifungal Chemotherapy (Speller, DCE, wyd.), s. 35–106. Wiley’a, Chichester’a. Waldorf AR, Polak A. Mechanizmy działania 5-fluorocytozyny. Środki przeciwdrobnoustrojowe Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Sposób działania 5-fluorocytozyny. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. i Scholer, HJ (1975). Sposób działania 5-fluorocytozyny i mechanizmy oporności. Chemioterapia 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Stan prądu fluorocytozyny ze specjalnymi odniesieniami do sposobu działania i oporności na leki. Wkład w mikrobiologię i immunologię 4, 158–67. Normark, S. i Schönebeck, J. (1973). Badania in vitro oporności na 5-fluorocytozynę u Candida albicans i Torulopsis glabrata. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia 2, 114–21. Fasoli, M. i Kerridge, D. (1988). Izolacja i charakterystyka mutantów opornych na fluoropirymidynę u dwóch gatunków Candida. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. i Walsh, TJ (1992). Ewoluująca rola flucytozyny u pacjentów z obniżoną odpornością: nowe spojrzenie na bezpieczeństwo, farmakokinetykę i terapię przeciwgrzybiczą. Kliniczne choroby zakaźne 15, 1003–18. Medoff, G. i Kobayashi, GS (1980). Strategie leczenia ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. i Schmitt, HJ (1990). Starsze leki. W Chemotherapy for Fungal Diseases (Ryley, JF, wyd.), s. 439–54. Springer-Verlag w Berlinie. Daneshmend, TK i Warnock, DW (1983). Farmakokinetyka kliniczna ogólnoustrojowych leków przeciwgrzybiczych. Farmakokinetyka kliniczna 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD i Kelly, MR (1978). Kinetyka flucytozyny u osób z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek. Farmakologia kliniczna i terapia 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR i Henderson, L. (1974). Flucytozyna i amfoterycyna B: wpływ hemodializy na stężenie i klirens w osoczu. Badania na człowieku. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. i Scholer, HJ (1973). Badania farmakokinetyczne doustnego środka przeciwgrzybiczego 5-fluorocytozyny u osób z prawidłową i zaburzoną czynnością nerek. Chemioterapia 18, 321–36. Benson, JM i Nahata, MC (1988). Kliniczne zastosowanie ogólnoustrojowych leków przeciwgrzybiczych. Apteka Kliniczna 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucytozyna. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, Kalifornia i Rama, PT (1977). Toksyczne działanie na szpik kostny związane z terapią 5-fluorocytozyną. Środki przeciwdrobnoustrojowe i chemioterapia 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL i in. (1970). Ciężka kandydoza związana z dysplazją grasicy, niedoborem IgA i działaniem antylimfocytowym w osoczu. Pediatria 45, 926–36. Meyer, R. i Axelrod, JL (1974). Śmiertelna niedokrwistość aplastyczna wynikająca z flucytozyny. Dziennik Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego 228, 1573. |
| Opis | 5-Fluorocytozyna (5-FC), fluorowany analog pirymidyny, to syntetyczny prolek przeciwgrzybiczy, który jest przekształcany przez deaminazę cytozynową do 5-fluorouracylu. 5-Fluorouracyl, szeroko stosowany lek cytotoksyczny, jest dalej metabolizowany do fluorowanych rybonukleotydów i deoksyrybonukleotydów, co powoduje hamowanie syntezy DNA i białek, co ma wiele skutków, w tym hamowanieCandidagatunki iC. neoformansinfekcji i cytotoksyczności wobec komórek nowotworowych. Wykazano, że w połączeniu z retrowirusowym wektorem replikującym niosącym gen aktywujący prolek deaminazy cytozynowej, 5-FC selektywnie eliminuje komórki nowotworowe CT26 i Tu-2449in vitro(IC50s=4, odpowiednio 2 i 1,5 µM) oraz znacząco poprawić przeżycie i zmniejszyć rozmiar guza (w dawce 500 mg/kg) w dwóch różnych syngenicznych mysich modelach glejaka. |
| Właściwości chemiczne | Białe krystaliczne ciało stałe |
| Inicjator | Ancobon, Roche, USA, 1972 |
| Używa | 5-FC to toksyczny środek przeciwgrzybiczy/przeciwdrobnoustrojowy |
| Używa | 5-Fluorocytozyna działa jako środek przeciwcukrzycowy, przeciwgrzybiczy i przeciwdrobnoustrojowy. Jest przydatny w leczeniu poważnych infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami Candida lub Cryptococcus neoformans i chromomykozą. Ponadto jest on stosowany w badaniach nad biosyntezą TMP. |
| Definicja | ChEBI: Flucytozyna jest związkiem organofluorowym, czyli cytozyną podstawioną w pozycji 5 fluorem. Prolek przeciwgrzybiczego 5-fluorouracylu, stosowany w leczeniu ogólnoustrojowych infekcji grzybiczych. Pełni rolę proleku. Jest to związek fluoroorganiczny, pirymidon, aminopirymidyna, analog nukleozydu i pirymidynowy lek przeciwgrzybiczy. Jest funkcjonalnie powiązany z cytozyną. |
| Wskazania | Flucytozyna (Ancobon) to syntetyczna, fluorowana pirymidyna, która jest strukturalnie spokrewniona z fluorouracylem (FU) i floksurydyną. Może działać grzybostatycznie i grzybobójczo. Chociaż jest częściej stosowany w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych wywołanych przez Candida i Cryptococcus, wskazania dermatologiczne mogą obejmować zakażenia wywołane chromomykozą, sporotrychozą, gatunkami Cladosporium i Sporothrix. Generalnie jest nieskuteczny przeciwko gatunkom Aspergillus. |
| Proces produkcji | Przygotowanie 5-fluorouracylu opisano w punkcie „Fluorouracyl”. Jak opisano w patencie USA nr 3 040 026, 5-fluorouracyl poddaje się następnie następującym etapom, otrzymując flucytozynę. Etap 1: 2,4-Dichloro-5-Fluoropirymidyna – mieszanina 104 gramów (0,8 mola) 5-fluorouracylu i 1472 gramów (9,6 mola) tlenochlorku fosforu i 166 gramów (1,37 mola) dimetyloaniliny mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej tlenochlorek fosforu usunięto przez destylację przy 18 do 22 mm i 22 do 37 stopni. Pozostałość następnie wlano do energicznie mieszanej mieszaniny 500 ml eteru i 500 gramów lodu. Po oddzieleniu warstwy eterowej warstwę wodną ekstrahowano 500 ml, a następnie 200 ml eteru. Połączone frakcje eterowe wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i eter usunięto przez destylację próżniową w temperaturze 10 do 22 stopni. Pozostałość w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 37–38 stopni ważyła 120 gramów, co odpowiada wydajności 90%. Destylacja próżniowa 115 gramów tego materiału w temperaturze 74–80 stopni (16 mm) dała 108 gramów białego ciała stałego o temperaturze topnienia 38–39 stopni, co odpowiada wydajności 84,5%. Krok 2: 2-Chlor-4-Amino-5-Fluoropirymidyna – do roztworu 10.0 grama (0.{{27} }6 moli) 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny w 100 ml etanolu i powoli dodano 25 ml stężonego wodnego roztworu amoniaku. Otrzymano lekko opalizujący roztwór. Temperatura stopniowo wzrosła do 35 stopni. Roztwór następnie ochłodzono w lodzie do temperatury 18 stopni, a następnie utrzymywano ją poniżej 30 stopni. Po trzech godzinach miareczkowanie Volharda wykazało, że 0,0545 mola chloru było obecnych w postaci jonowej. Przechowywanie w lodówce przez noc spowodowało pewną krystalizację chlorku amonu. Biały osad powstały po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze 40°C zawieszono w 75 ml wody, przesączono i przemyto z dala od chlorków. Po wysuszeniu pod próżnią produkt topi się w temperaturze od 196,5 do 197,5 stopnia, wydajność wynosi 6,44 grama. Odparowanie ługów macierzystych dało drugi rzut o masie 0,38 grama, podnosząc całkowitą wydajność do 6,82 grama (79,3%). Krok 3: 5-Fluorocytozyna – zawiesina 34,0 gramów (0,231 mola) 2-chloro-4- amino-5-fluoropirymidyny w 231 ml stężonego kwasu solnego ogrzewano w łaźni wodnej w temperaturze 93–95 stopni przez 125 minut. Reakcję śledzono za pomocą spektrofotometrii w ultrafiolecie, stosując jako wzorzec absorpcję przy 245, 285 i 300 mμ. Absorpcja przy 300 mμ wzrosła do maksimum po 120 minutach, a następnie nieznacznie spadła. Klarowny roztwór ochłodzono do 25 stopni w łaźni lodowej, następnie odparowano do sucha pod próżnią w temperaturze 40 stopni. Po trzykrotnym zawieszeniu w wodzie i ponownym odparowaniu pozostałość rozpuszczono w 100 mililitrach wody. Do tego roztworu ochłodzonego w lodzie wkroplono 29 ml stężonego amoniaku. Powstały osad odsączono, przemyto wodą, a następnie alkoholem i eterem od chlorków. Po wysuszeniu pod próżnią w temperaturze 65 stopni produkt ważył 22,3 grama. Dodatkowe 6,35 grama otrzymano przez odparowanie ługu macierzystego, dając w sumie 28,65 grama (96,0%). |
| Nazwa handlowa | Ancobon (Waleczny). |
| Funkcja terapeutyczna | Przeciwgrzybicze |
| Aktywność przeciwbakteryjna | Spektrum działania jest ograniczone do Candida spp., Cryptococcus spp. i niektóre grzyby wywołujące chromoblastomykozę. |
| Nabyty opór | Około 2–3 gatunków Candida spp. izolaty (w niektórych ośrodkach więcej) są oporne przed rozpoczęciem leczenia, a oporność może rozwinąć się w trakcie leczenia. Najczęstszą przyczyną oporności wydaje się utrata enzymu pirofosforylazy monofosforanu urydyny. |
| Zastosowania farmaceutyczne | Syntetyczna fluorowana pirymidyna dostępna do wlewu dożylnego lub podawania doustnego. |
| Działania biochemiczne/fizyczne | Analog nukleozydu o działaniu przeciwgrzybiczym. 5-FC ulega deaminacji przez deaminazę cytozynową do produktu 5-fluorouracyl, co powoduje nieprawidłowe kodowanie RNA. 5-Fluorocytozyna hamuje syntezę DNA i RNA oraz zakłóca syntezę białek rybosomalnych. |
| Mechanizm akcji | Flucytozyna (5-flucytozyna, 5-FC; Ancoban) to fluorowany pirymidynowy analog cytozyny, który został pierwotnie zsyntetyzowany w celu możliwego zastosowania jako środka przeciwnowotworowego. Jest wskazany wyłącznie w leczeniu poważnych zakażeń ogólnoustrojowych wywołanych przez wrażliwe szczepy Candida i Cryptococcus spp. Mechanizm działania 5-fluorocytozyny (5-FC) został szczegółowo zbadany. Lek przenika do komórkę grzyba poprzez aktywny transport na ATPazach, które normalnie transportują pirymidyny. Wewnątrz komórki 5-fluorocytozyna ulega deaminacji w reakcji katalizowanej przez deaminazę cytozynową, w wyniku czego powstaje 5-fluorouracyl (5-FU). 5-Fluorouracyl jest aktywnym metabolitem leku.5-Fluorouracyl wchodzi w szlaki syntezy zarówno rybonukleotydów, jak i dezoksyrybonukleotydów. Trifosforany fluororybonukleotydów są włączane do RNA, powodując wadliwą syntezę RNA. Szlak ten powoduje śmierć komórki. W szeregu dezoksyrybonukleotydów 5-fluorodeoksyurydynomonofosforan (F-dUMP) wiąże się z kwasem 5,10-metylenotetrahydrofoliowym, przerywając jednowęglowy substrat puli, który zasila syntezę tymidylanu. W związku z tym synteza DNA zostaje zablokowana. |
| Farmakologia | 5-FC dobrze się wchłania po podaniu doustnym, a jego biodostępność przekracza 90%. Okres półtrwania w surowicy wynosi od 3 do 5 godzin, maksymalne stężenie w surowicy następuje po 4 do 6 godzinach po podaniu pojedynczej dawki. Lek jest szeroko rozprowadzany w płynach ustrojowych, a jego stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi od 60 do 80% stężenia w surowicy. Lek również dobrze przenika do organizmu. do moczu, cieczy wodnistej i wydzieliny oskrzeli. Minimalne wiązanie z białkami surowicy pozwala na wydalenie z moczem ponad 90% każdej dawki; W przypadku zaburzeń czynności nerek konieczne jest znaczne zmniejszenie dawki. 5-FC można usunąć zarówno za pomocą hemodializy, jak i dializy otrzewnowej. 5-Konwersja FC do toksycznych metabolitów może zachodzić w komórkach ssaków w ograniczonym stopniu, co odpowiada za 5-toksyczność FC. |
| Farmakokinetyka | Wchłanianie doustne: Całkowite Cmaks25 mg/kg 6-co godzinę doustnie: 70–80 mg/l po 1–2 godzinach Okres półtrwania w osoczu: 3–6 godzin Objętość dystrybucji: 0,7–1 l/kg wiązanie z białkami osocza c. 12% Wchłanianie jest wolniejsze u osób z zaburzeniami czynności nerek, ale maksymalne stężenia są wyższe. Stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym wynoszą około 75% jednoczesnego stężenia w surowicy. Ponad 90% dawki flucytozyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w surowicy jest znacznie dłuższy w przypadku niewydolności nerek, co wymaga modyfikacji schematu dawkowania: u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 40 ml/min odstęp między dawkami należy podwoić do 12 godzin; w ciężkiej niewydolności nerek odstępy między dawkami należy dodatkowo zwiększać do jednej dawki na dobę lub rzadziej, w oparciu o częste pomiary stężenia leku w surowicy. |
| Zastosowanie kliniczne | Flucytozyna ma znaczące działanie przeciwgrzybicze przeciwko C. albicans, innym Candida spp., C. neoformans i organizmom grzybowym odpowiedzialnym za chromomykozę. Nie jest uważany za lek z wyboru w leczeniu tych infekcji grzybiczych, 5-FC pozostaje użyteczny jako część terapii skojarzonej kandydozy ogólnoustrojowej i kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz jako lek alternatywny w leczeniu chromomykozy. W przypadku stosowania w monoterapii często występuje oporność i niepowodzenie kliniczne. Potencjalne mechanizmy lekooporności obejmują zmniejszoną przepuszczalność błony komórkowej grzybów i obniżony poziom grzybowej deaminazy cytozynowej. Terapia skojarzona amfoterycyną B i flucytozyną w leczeniu kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i głęboko osadzonych zakażeń Candida, takich jak septyczne zapalenie stawów i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, umożliwia zmniejszenie dawek amfoterycyny B i zapobiega pojawieniu się oporności na 5-FC. W przypadku stosowania wyższych dawek amfoterycyny B terapia skojarzona z 5-FC nie przynosi dodatkowych korzyści klinicznych, z wyjątkiem leczenia zapalenia wnętrza gałki ocznej wywołanego przez Candida, gdzie przenikanie do tkanek pozostaje problematyczne. |
| Zastosowanie kliniczne | Kandydoza (w połączeniu z amfoterycyną B lub flukonazolem) Kryptokokoza (w połączeniu z amfoterycyną B lub flukonazolem) Monitorowanie stężenia flucytozyny jest pożądane u wszystkich pacjentów i obowiązkowe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. |
| Skutki uboczne | Nudności, wymioty, ból brzucha i biegunka są częste. Poważne działania niepożądane obejmują mielosupresję i toksyczność wątrobową; występują częściej, gdy stężenie w surowicy przekracza 100 mg/l. Nefrotoksyczne działanie amfoterycyny B może powodować zwiększenie stężenia flucytozyny we krwi, dlatego w przypadku jednoczesnego podawania tych związków należy monitorować stężenie tego ostatniego leku. Kiedy 5-FC jest przepisywany pacjentom z prawidłową czynnością nerek jako jedyny lek, może wystąpić wysypka skórna, ból w nadbrzuszu, biegunka i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. |
| Synteza | Flucytozyna, 5-fluorocytozyna (35.4.4), jest syntetyzowana z fluorouracylu (30.1.3.3). Fluorouracyl poddaje się reakcji z tlenochlorkiem fosforu w dimetyloanilinie z wytworzeniem 2,4-dichloro-5-fluoropirymidyny (35.4.2), którą poddaje się reakcji z amoniakiem z wytworzeniem produktu podstawionego chlorem w czwartej pozycji pierścienia pirymidynowego —4-amino- 2-chloro-5-fluoropirymidyna (35.4.3). Hydroliza fragmentu chlorowinylowego tego związku w roztworze kwasu solnego daje pożądaną flucytozynę. Alternatywny sposób syntezy polega na wytworzeniu flucytozyny z prekursora fluorouracylu — 5-fluoro-2-metylotiouracylu (30.1.3.2) przy użyciu nieco analogicznego schematu. Traktowanie 5-fluoro-2-metylotiouracylu (30.1.3.2) pentachlorkiem fosforu daje 4-chloro-5-fluoro-2-metylotiopirymidynę (35.4.5), która po reakcji z amonem przekształca się w 4-amino-5-fluoro-2-metylotiopirymidynę (35.4.6). Hydroliza fragmentu metylotiowinylowego przy użyciu stężonego kwasu bromowodorowego daje pożądaną flucytozynę.  |
| Interakcje leków | Potencjalnie niebezpieczne interakcje z innymi lekami Cytarabina: prawdopodobnie zmniejszone stężenie flucytozyny. |
| Metabolizm | Flucytozyna sama w sobie nie jest cytotoksyczna, ale raczej jest prolekiem wychwytywanym przez grzyby i metabolizowanym do 5-fluorouracylu (5-FU) przez grzybową deaminazę cytydynową. Następnie 5-FU przekształca się w 5-fluorodeoksyurydynę, która jako inhibitor syntazy tymidylanowej zakłóca biosyntezę zarówno białek, jak i RNA. 5-Fluorouracyl jest lekiem cytotoksycznym i jest stosowany w chemioterapii nowotworów. Komórki ludzkie nie zawierają deaminazy cytozynowej i dlatego nie przekształcają flucytozyny w 5-FU. Jednakże część flory jelitowej przekształca lek w 5-FU, zatem metabolizm ten rzeczywiście powoduje toksyczność u ludzi. |
| Produkty i surowce do przygotowania fluorocytozyny |
| Surowy materiał | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Tlenochlorek fosforu |
| Produkty do przygotowania | 2',3'-Di-O-acetylo-5'-deoksy-5-fuluro-D-cytydyna |
Popularne Tagi: fluorocytozyna, Chiny producenci fluorocytozyny, dostawcy, fabryka
Para: Difenylosulfon
Następny: Bezwodnik metanosulfonowy
Może ci się spodobać również
Wyślij zapytanie
